Sherlock Holmes, baş düşmanı Prof. Moriarty'nin de dahil olduğu kötü niyetli bir komploya karışır ve annesi öldürülen genç bir Kızılderili kadın olan Amelia ile güçlerini birleştirir. Davayı çözmek için birlikte çalışırken, Amelia da büyük dedektifin uzun zamandır kayıp olan babası olduğunu kanıtlamaya koyulur.